水凝胶——基于重组蜘蛛丝蛋白和Spy化学的可注射、热响应性水凝胶系统用于神经营养因子的持续递送

以非侵入性、安全和持续的方式递送蛋白质类治疗药物，且无需依赖病毒递送系统，这对于治疗各类慢性损伤和疾病至关重要。在众多挑战中，实现中枢神经系统损伤或疾病后的轴突再生和功能恢复，对大多数临床干预措施来说仍然难以实现，这持续推动着创新解决方案的需求。本研究开发了一种基于重组蜘蛛丝蛋白（丝素蛋白）的热响应性水凝胶系统。该蛋白质溶液经短暂超声处理后，在升高温度（37°C）时能快速发生溶胶-凝胶转变。这种热触发的凝胶化赋予了系统可注射性。利用SpyTag/SpyCatcher化学，由SpyTag融合丝素蛋白构成的水凝胶可以与各种SpyCatcher融合的生物活性基序功能化，如神经营养因子（如睫状神经营养因子）和细胞结合配体（如层粘连蛋白），使其非常适合神经元培养。更重要的是，将装饰有SpyCatcher融合CNTF的蛋白质材料玻璃体内注射到视神经损伤后的玻璃体中，可导致JAK/STAT3信号通路的持续激活、神经元存活率提高和轴突再生增强。本研究展示了一个用于神经保护和再生的可注射、持续递送蛋白质治疗药物的通用材料系统，并可能扩展应用于其他慢性疾病和损伤的治疗。

创新点：

1. 开发出了一种基于重组蜘蛋白丝的新型热响应性水凝胶系统，实现了在生理温度下的快速凝胶化。

2. 巧妙运用SpyTag/SpyCatcher化学反应实现了水凝胶的多功能化修饰，使得系统能够同时携带神经营养因子和细胞黏附配体。

3. 成功实现了神经营养因子的长效缓释，通过持续激活JAK/STAT3信号通路促进了神经元存活和轴突再生。

科研工作启发：

1. 材料设计应当充分考虑临床应用的实际需求，将可注射性、生物相容性和功能性统一融合，这种系统性思维对开发新型生物材料具有重要指导意义。

2. 在材料开发过程中，善于利用生物化学工具（如SpyTag/SpyCatcher系统）来实现材料的功能化修饰，这种跨学科的研究思路往往能带来突破性的进展。

3. 通过信号通路的调控来验证材料的治疗效果，这种分子水平的机制研究不仅能够证明材料的有效性，还能为后续优化提供理论依据。

思路延伸：

1. 该系统有望进一步扩展应用于其他类型的中枢神经系统疾病，如脊髓损伤、阿尔茨海默病等，通过递送不同的治疗性蛋白质来实现疾病的治疗。

2. SpyTag/SpyCatcher化学修饰策略可以推广应用于其他类型的生物材料系统，用于构建多功能的药物递送平台，实现更复杂的治疗目标。

3. 这种热响应性水凝胶的设计理念可以启发开发其他智能响应性材料，如pH响应、酶响应等，以满足不同疾病治疗的需求。

4. 该研究为发展新型蛋白质药物递送系统提供了范例，这种非病毒载体系统在安全性和可控性方面具有明显优势，值得在其他治疗领域进行探索。

来源：

Adv. Mater. (IF 27.4)
Pub Date  : 2024-12-09
DOI : 10.1002/adma.202413957

Yue Li, Chao Yang, Shiyu Fang, Yiren Zhou, Manjia Li, Zewei Liu, Xin Zhang, Liting Duan, Kai Liu, Fei Sun