纳米药物——口服跨细胞运输纳米药物与组蛋白去甲基化酶抑制剂联合应用于增强癌症化疗免疫治疗  

  口服纳米药物为癌症免疫治疗提供了一条理想的途径，但其疗效受到胃肠吸收挑战、肿瘤生理病理屏障和免疫逃逸机制的限制。在本研究中，我们提出了一种新策略，将口服跨细胞运输的多柔比星（DOX）纳米药物与组蛋白去甲基化酶抑制剂5-羧基-8-羟基喹啉（IOX1）结合，从而实现协同化疗免疫治疗。我们证明，IOX1显著增强了DOX负载的聚（2-(N-氧化-N,N-二乙氨基)乙基甲基丙烯酸酯)-聚（ε-己内酯）纳米胶束（OPDOX）的跨细胞运输能力，促进其通过不同细胞屏障（绒毛上皮、内皮和肿瘤细胞）的运输，从而改善口服吸收、血管外渗透和肿瘤渗透。此外，IOX1能够敏感化化疗，增强DOX诱导的免疫原性细胞死亡，并下调程序性细胞死亡配体1（PD-L1），破坏免疫检查点机制，协同增强强效的抗肿瘤免疫反应。因此，口服给药的OPDOX与IOX1联合使用能够有效抑制CT26肿瘤生长，展示了增强口服纳米药物在癌症化疗免疫治疗中的疗效的巨大潜力。

创新点：

1. 结合组蛋白去甲基化酶抑制剂IOX1，显著提升口服DOX纳米药物的跨细胞运输能力，克服了胃肠道吸收和肿瘤屏障的问题。

2. 通过IOX1增强DOX诱导的免疫原性细胞死亡，并通过下调PD-L1破坏免疫检查点，提供化疗与免疫治疗的协同增强。

3. 利用纳米胶束的性质改善口服药物的吸收、血管外渗透和肿瘤渗透，增强药物在肿瘤微环境中的作用。

4. 通过IOX1调节肿瘤免疫微环境，突破了肿瘤免疫逃逸的难题，促进了抗肿瘤免疫反应的增强。

科研工作的启发：

1. 研究如何通过药物设计增强药物在不同细胞类型间的传递，尤其是在胃肠道吸收和肿瘤渗透方面，以提高口服药物的疗效。

2. 探讨如何通过联合化疗与免疫治疗方案，克服肿瘤耐药性并增强抗肿瘤效果，尤其是在微环境调节和免疫逃逸的应对上。

3. IOX1等组蛋白去甲基化酶抑制剂不仅可用于肿瘤免疫微环境调节，还可能拓展应用到其他免疫相关疾病的治疗中。

4. 将纳米药物递送系统与免疫调节功能结合，未来可以进一步开发具备靶向递送、免疫调节和治疗效应的多功能治疗平台。

思路延伸：

1. 进一步研究其他类型的纳米载体（如脂质体、聚合物纳米颗粒等）与跨细胞运输增强剂的组合，以实现更多口服药物的高效递送。

2. 仅通过PD-L1，还可以结合其他免疫检查点（如CTLA-4、TIM-3）进行联合抑制，进一步提升免疫治疗的效果。

3. 根据不同肿瘤类型和患者的免疫微环境特征，制定个性化的化疗和免疫治疗联合策略，进一步提高疗效和安全性。

4. 除了癌症，可以探索该策略在其他免疫性疾病或慢性病中的潜力，开发更广泛的治疗平台。

5. 进一步研究如何在药物递送过程中同时优化免疫微环境，提升肿瘤免疫反应和治疗效果。

6. 结合纳米药物、免疫调节剂以及其他疗法（如基因治疗、光热治疗等），实现多模态协同治疗，全面提高治疗效果。

来源：

ACS Nano
Pub Date  : 2024-11-29
DOI : 10.1021/acsnano.4c14816

Jing Zhang, Qiuyu Wei, Ying Piao, Shiqun Shao, Zhuxian Zhou, Jianbin Tang, Jiajia Xiang, Youqing Shen