纳米材料——X射线触发的碳酸酐酶IX抑制纳米平台促进肿瘤内酸中毒诱导的癌症铁死亡

  放射治疗诱导的铁死亡伴随着肿瘤细胞铁死亡抑制基因表达的适应性反应。本研究构建了一种可降解的、原位生成的硅锰复合系统，负载碳酸酐酶（CA IX）抑制剂（4-（2-氨基乙基）苯磺酰胺（ABS）），形成DSiMn-ABS纳米系统，以提高缺氧肿瘤细胞的铁死亡敏感性并改善放射治疗效果。该系统可在肿瘤环境和X射线下持续降解，释放二氧化锰（MnO2）和ABS；从而抑制CA IX活性，诱导肿瘤细胞内酸化，调节AMP活化蛋白激酶（AMPK）/乙酰辅酶A羧化酶（ACC）轴以增加肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，并通过MnO2影响谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性来消耗谷胱甘肽（GSH），进一步抑制肿瘤细胞的铁死亡防御系统，最终有效提高放射治疗效率。研究表明该系统可以有效抑制肿瘤生长，为肿瘤放射治疗提供了新的双重敏化策略。

创新点：

1. 首次将碳酸酐酶IX抑制与铁死亡机制相结合，开发出一种新型的放射增敏策略，通过调控肿瘤微环境酸性实现了对铁死亡的增强作用。

2. 在材料设计方面，开发了具有X射线响应性的可降解硅锰复合纳米系统，实现了药物的智能递送和可控释放，为纳米材料在肿瘤治疗中的应用提供了新思路。

3. 深入揭示了AMPK/ACC信号轴在调控铁死亡过程中的关键作用，为理解铁死亡机制和开发新型治疗策略提供了重要的理论基础。

科研工作启发：

1. 在开展肿瘤治疗研究时，应充分考虑肿瘤微环境的复杂性，通过多重机制的协同作用来提高治疗效果。

2. 纳米材料的设计应注重多功能整合，将治疗功能与环境响应性相结合，实现智能化和精准化治疗。

3. 机制研究对于开发新型治疗策略具有重要指导意义，应加强对细胞信号通路的深入探索。

思路延伸：

1. 可进一步探索其他类型的微环境调控策略，如pH、氧气浓度等，以增强治疗效果。

2. 研究铁死亡与其他细胞死亡方式的协同作用，开发更有效的联合治疗方案。

3. 优化纳米材料的设计，提高其生物相容性和靶向性，推动临床转化研究。

4. 探索新型放射增敏剂的开发，建立更加完善的放射治疗增敏体系。

5. 深入研究肿瘤耐药机制，开发针对性的克服策略。

Adv. Funct. Mater. (IF 18.5)
Pub Date  : 2024-11-21
DOI : 10.1002/adfm.202417889

Yuanyuan You, Wenxiao Jiang, Renhao Xu, Junbing He, Tianfeng Chen, Qinghua Liu