肝癌医工交叉 —— 肝母细胞瘤肿瘤和类器官中不同的 WNT 信号转导和药物敏感性特征

肝母细胞瘤是最常见的儿科肝癌，几乎总是携带 WNT 激活的 CTNNB1 突变，但表现出显着的分子异质性。为了表征这种异质性并确定新的靶向疗法，我们使用单细胞 RNA-seq/ATAC-seq、空间转录组学和高通量药物分析对肝母细胞瘤和肿瘤衍生的类器官进行全面分析。我们确定了两个不同的肿瘤上皮特征：肝脏“胎儿”和 WNT 高“胚胎”，显示出不同的 WNT 信号模式。胎儿组富集肝脏特异性 WNT 靶标，而胚胎组富集经典 WNT 靶基因。基因调控网络分析显示，在胎儿亚型中，与胆汁酸、脂质和外源性代谢等肝功能相关的调节子富集，但在胚胎亚型中则不然。此外，转录因子 HNF4A 和 LEF1 的二分类表达模式允许明确区分胎儿和胚胎肿瘤细胞。我们还使用患者来源的肿瘤类器官进行高通量药物筛选，并确定对 HDAC 抑制剂的敏感性。有趣的是，胚胎和胎儿肿瘤类器官分别对 FGFR 和 EGFR 抑制剂敏感，表明肝母细胞瘤肿瘤发生依赖于 EGF/FGF 信号传导。总之，我们的数据揭示了肝母细胞瘤的分子和药物敏感性景观，并为靶向治疗的开发铺平了道路。

创新点：首次运用多组学技术（单细胞RNA-seq/ATAC-seq、空间转录组学）        全面绘制肝母细胞瘤分子异质性图谱
创新性地将肝母细胞瘤划分为"胎儿"和"胚胎"两个不同转录特征的亚型揭示了HNF4A和LEF1的二分类表达模式可精确区分肿瘤细胞亚型通过患者来源类器官系统性筛选确定针对性靶向治疗药物
科研启发：展示了多组学整合分析在肿瘤精准医疗中的重大价值
揭示了肿瘤异质性对靶向治疗的关键影响提供了基于分子特征的个性化治疗新策略证明了肿瘤类器官在药物筛选中的重要作用
思路延伸：探索类似多组学分析方法在其他儿童肿瘤中的应用研究WNT信号通路在肿瘤发生中的深层调控机制开发基于分子亚型的精准治疗方案探索HDAC、FGFR和EGFR抑制剂的协同治疗潜力深入解析肝脏发育相关基因在肿瘤中的异常表达机制设计更精准的分子分型和治疗策略研究肿瘤类器官在个性化用药中的长期价值