抗体递送与双/多特异性抗体研发
抗体递送是指利用抗体或其衍生物作为载体,将药物或其他功能分子与之偶联或包裹,从而实现对特定靶标或组织的选择性识别和输送。抗体递送具有以下优点:
1.抗体具有高度的特异性和亲和力,可以与靶标抗原结合,并通过免疫效应。
2.介导细胞死亡或信号转导。
3.抗体可以延长药物在血液中的循环时间,并减少对正常组织的毒性。
4.抗体可以提高药物的溶解度和稳定性,并克服一些生理屏障。
5.抗体可以通过改变其结构或修饰来调节其免疫原性和药代动力学。
抗体递送可以分为以下几类:
1.抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugates,ADCs):将细胞毒性药物与抗体通过化学键连接,形成一种具有双重功能的复合物。当ADCs与靶标抗原结合后,可以被内吞到细胞内,然后在溶酶体中释放出药物,从而杀死细胞。ADCs主要用于癌症治疗,目前已有10种ADCs获得临床批准,如曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine,Kadcyla)用于HER2阳性乳腺癌,布伦珠单抗(Brentuximab vedotin,Adcetris)用于霍奇金淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤等。
2.抗体偶联酶(Antibody-Enzyme Conjugates,AECs):将酶与抗体通过化学键连接,形成一种可以催化药物前体转化为活性药物的复合物。当AECs与靶标抗原结合后,可以在靶部位产生高浓度的活性药物,从而增强治疗效果。AECs也主要用于癌症治疗,目前已有1种AEC获得临床批准,即阿西替尼单抗(Asparaginase Erwinia chrysanthemi,Erwinaze)用于急性淋巴细胞白血病。
3.抗体偶联核酸(Antibody-Nucleic Acid Conjugates,ANCs):将核酸与抗体通过化学键连接,形成一种可以调控基因表达的复合物。当ANCs与靶标抗原结合后,可以促进核酸的细胞内递送,并通过沉默或激活特定基因来实现治疗效果。ANCs可以用于多种疾病的治疗,目前已有1种ANC获得临床批准,即伊诺肽单抗(Inotersen sodium,Tegsedi)用于遗传性肝淀粉样变性。
双/多特异性抗体(Bispecific/Multispecific Antibodies,bsAb/msAb)是指具有两个或多个不同的抗原结合部位的抗体或其衍生物,可以同时识别和结合两个或多个不同的靶标或表位。双/多特异性抗体可以分为以下几类:
1.双价双特异性抗体(Bivalent Bispecific Antibodies,BiBs):具有两个相同或不同的Fab片段和一个Fc片段,可以同时识别两个不同的靶标。BiBs可以通过基因工程或化学连接等方法制备,具有较好的稳定性和半衰期。BiBs主要用于癌症治疗,目前已有3种BiBs获得临床批准,如卡替珠单抗(Catumaxomab,Removab)用于恶性腹水,布林图珠单抗(Blinatumomab,Blincyto)用于急性淋巴细胞癌,埃马珠单抗(Emicizumab,Hemlibra)用于血友病A等。
2.单价双特异性抗体(Monovalent Bispecific Antibodies,Mobs):具有两个不同的Fab片段和一个Fc片段,每个Fab片段只有一个变区结构域(VH或VL),可以同时识别两个不同的靶标。Mobs可以通过基因工程或化学连接等方法制备,具有较低的免疫原性和较高的组织渗透性。Mobs也主要用于癌症治疗,目前已有1种Mobs获得临床批准,即阿托珠单抗(Atezolizumab,Tecentriq)用于非小细胞肺癌和膀胱癌等。
单链双特异性抗体(Single-Chain Bispecific Antibodies,scBs):由两个变区结构域(VH和VL)通过一个连接肽连接而成,没有Fc片段,可以同时识别两个不同的靶标。scBs可以通过基因工程或化学连接等方法制备,具有较小的分子量和较高的组织渗透性。scBs也主要用于癌症治疗,目前已有1种scBs获得临床批准,即罗珠单抗(Rozanolixizumab)用于原发性免疫球蛋白缺乏症等。
3.多价多特异性抗体(Multivalent Multispecific Antibodies,MvMs):具有三个或以上的Fab片段和一个或多个Fc片段,可以同时识别三个或以上的不同的靶标。MvMs可以通过基因工程或化学连接等方法制备,具有较强的功能性和多样性。MvMs可以用于多种疾病的治疗,目前已有1种MvMs获得临床批准,即依珠单抗(Erenumab,Aimovig)用于偏头痛的预防等。
参考文献:
[1]Beck A, et al. Antibody-drug conjugates and related therapies: an introduction. Antibody Therapeutics. 2020;3: 1–8.
[2]Li J, et al. Antibody-enzyme conjugates: an emerging class of cancer therapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2020;5: 1–4.
[3]Zhang Y, et al. Antibody-nucleic acid conjugates for gene silencing and gene activation. Advanced Drug Delivery Reviews. 2019;143: 72–86.
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