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《AM》贺超良、陈学思院士：两性离子水凝胶包MOF胶囊，pH 响应自分解，用于高效口服 Exendin-4 递送

摘要

口服肽或蛋白质递送被认为是日常皮下注射的革命性替代方案；然而，在胃肠道环境和由粘液和上皮细胞层组成的肠上皮的障碍方面仍然存在重大挑战，导致生物利用度低。

为了防止胃肠道降解并促进穿过肠粘膜的渗透，中国科学院长春应用化学研究所贺超良研究员、陈学思院士团队设计了一种封装两性离子水凝胶涂层金属有机框架 (MOF) 纳米颗粒的 pH 触发自解包胶囊。MOF 纳米粒子具有高 exendin-4 负载能力，两性离子水凝胶层赋予独特的渗透能力，通过粘液层和上皮细胞对纳米载体的有效内化。除了耐胃功能外，由于大量二氧化碳气泡的快速产生，pH 响应胶囊在肠道环境中急剧分离，从而触发纳米颗粒的突然释放。将载有 Exendin-4 纳米颗粒的胶囊口服给药到糖尿病大鼠模型中后，血浆 Exendin-4 水平显着提高超过 8 小时，导致内源性胰岛素分泌显着增加和显着的降血糖作用，具有相对药理学可用性17.3%。由于低血糖风险低，这种口服 exendin-4 策略将为日常和简便的糖尿病治疗提供巨大的潜力。相关论文以题为A pH-Triggered Self-Unpacking Capsule Containing Zwitterionic Hydrogel-Coated MOF Nanoparticles for Efficient Oral Exendin-4 Delivery发表在《Advanced Materials》上。

主图导读

示意图1 含有 Ex@MIL101@Gel± 纳米颗粒用于口服 exendin-4 递送的 pH 触发自解包胶囊的图示。通过丙烯酰改性的 NH2-MIL101纳米粒子、NIPAM 和 MPDMSA 以 GDA 作为交联剂的自由基共聚，获得含有 exendin-4 的水凝胶涂层 MOF 纳米粒子。胶囊保护载有肽的纳米粒子免受胃的酸性环境的影响，并在肠道中解包，产生二氧化碳气泡以促进纳米粒子的运动。纳米颗粒的两性离子表面进一步有助于穿过肠道上皮层的运输。

图1 a) NH₂-MIL101 和 Ex@MIL101@Gel± 的 SEM 图像和 TEM 图像。b) 粒径和 c) 空白 NH₂-MIL101、空白 MIL101 纳米粒子的 zeta 电位，带有正电荷、负电荷或两性离子水凝胶涂层（分别表示为 MIL101@Gel+、MIL101@Gel− 或 MIL101@Gel±），以及加载了 exendin-4 的纳米颗粒，包括 Ex@MIL101、Ex@MIL101@Gel+、Ex@MIL101@Gel− 和 Ex@MIL101@Gel±，在 0.05 m Tris-HCl 缓冲液（pH 7.4）中。d) Ex@MIL101 和 Ex@MIL100@Gel± 中累积的 exendin-4 释放。e) 猪粘蛋白溶液中含有 exendin-4 的 MOF-Gel 纳米颗粒的均方位移 (MSD) 作为时间的函数。f) 不同配方中 exendin-4 的表观渗透系数 (Papp) 跨越猪溶液层。

图2 a) Caco-2 和 E12 细胞与游离的 exendin-4、Ex@MIL101、Ex@MIL101@Gel+、Ex@MIL101@Gel− 和 Ex@MIL101@Gel± 孵育 2 小时后的CLSM图像。在 b) Caco-2 细胞和 c) E12 细胞中通过流式细胞术测量的平均荧光强度 (MFI) 在不同配方中的细胞与exendin-4孵育后2小时。d) Caco-2 细胞与 Ex@MIL101@Gel± 孵育后的TEM 图像。e) Caco-2 细胞和 f) E12 细胞的不同制剂中 exendin-4 的表观渗透系数 (Papp)。g) CLSM 3D 图像显示了不同配方中 E-12 细胞单层和 exendin-4 的位置。h) 在 Caco-2 细胞与 Ex@MIL101@Gel± 孵育后，通过流式细胞术测量在 PBS（无抑制剂）、氯丙嗪、制霉菌素和阿米洛利存在下对 Ex@MIL101@Gel± 内吞作用的抑制作用评估2小时。i) 溶酶体（绿色）和高尔基体（绿色）与 Ex@MIL101@Gel±（红色）共定位的 CLSM 图像。j) Ex@MIL101@Gel±溶酶体和高尔基体的共定位率（CLR）。

图3 a) 皮下注射exendin-4 (SC Ex)、空肠注射exendin-4 (Free Ex)或空肠注射Ex@MIL101@Gel后BALB/c裸鼠肠道的体内和体外荧光图像 ± 在不同的时间点。b) 三种 exendin-4 给药后 2 小时肠道组织切片的 CLSM 图像。不同时间点施用三种exendin-4后，Rho-Ex在小鼠c)身体、d)肝脏和e)肾脏中的荧光强度分布。

图4 a）pH 触发自解包胶囊的 pH 敏感崩解和有效载荷释放的照片。b) 糖尿病大鼠模型在处理不同的 exendin-4 制剂后的血糖水平与时间曲线。c)血浆 exendin-4水平和d) 糖尿病大鼠模型在处理不同的exendin-4制剂后的血浆胰岛素水平与时间曲线。e）Wistar大鼠口服含有Au@MIL101@Gel±的pH触发自解包胶囊4小时后器官中Au@MIL101@Gel±的量。

总结

该团队设计并制造了一种含有两性离子 MOF-Gel 纳米颗粒的新型 pH 触发自解包胶囊。pH 响应胶囊在酸性胃环境中保持其完整性，而由于 pH 响应 Eudragit L100-55 涂层的溶解和碳酸氢钠和柠檬酸之间随后的气泡生成反应，它们在中性肠液中被解包。产生的气泡促进了粘液溶液中纳米颗粒的运输。

此外，MOF-Gel 纳米颗粒显示出超过 40% 的高 exendin-4 负载含量，并且肽在含有磷酸盐的溶液中快速释放。与没有水凝胶壳或带单电荷水凝胶壳的 MOF 纳米颗粒相比，具有两性离子水凝胶壳的 MOF 纳米颗粒显示出增强的粘液渗透和 Caco-2 和 E12 细胞的细胞内化。基于荧光成像，在空肠注射到 BALB/c 裸鼠后，含有罗丹明 B 标记的 exendin-4 的 Ex@MIL101@Gel± 纳米颗粒与游离的 exendin-4 相比表现出增强的肠道 exendin-4 吸收。此外，Au@MIL101@Gel±@Cap 的口服给药进一步证实了口服给药的 MOF-Gel 纳米颗粒的有效肠道吸收。
在糖尿病大鼠模型中口服给药后，Ex@MIL101@Gel±@Cap 导致血浆 exendin-4 水平显着升高，有效刺激内源性胰岛素分泌，对糖尿病大鼠产生显着的降血糖作用，具有显着的降血糖作用。相对药理利用率为 17.26%。与口服胰岛素治疗相比，使用 exendin-4 发生低血糖的风险较低。包括水凝胶包覆的MOF纳米颗粒和pH响应胶囊在内的载体材料可以轻松获得，高DLE和exendin-4显着增强的口服利用度促进了成本节约，同时为糖尿病患者提供了极大的便利和依从性优势.因此，含有两性离子水凝胶包被的 MOF 纳米颗粒的肠道环境触发的自解包胶囊作为载体具有巨大的潜力，可以克服口服肽递送以有效治疗糖尿病的关键障碍。

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