本文概要

1.胰腺癌对化疗或免疫治疗的反应率很低。尽管微创不可逆电穿孔(IRE)消融是治疗不可切除胰腺癌的一种很有前途的选择，但这种肿瘤类型的免疫抑制肿瘤微环境使肿瘤复发。因此，增强内源性适应性抗肿瘤免疫对于改善消融治疗和消融后免疫治疗的结果至关重要。

2.在这里，本文提出了一种水凝胶微球疫苗，它通过在肿瘤床相对较低的pH下释放FLT3L和CD40L来增强消融后的抗癌免疫反应。该疫苗促进肿瘤驻留的1型常规树突状细胞(cDC1)迁移到肿瘤引流淋巴结(TdLN)，从而启动cDC1介导的抗原交叉呈递级联反应，从而增强内源性CD8+ T细胞应答。

3.本研究在雄性小鼠原位胰腺癌模型中发现，水凝胶微球疫苗以安全有效的方式将免疫冷肿瘤微环境转化为热环境，从而显著提高生存率并抑制远处转移瘤的生长。

本文亮点

1.开发了一种可注射的水凝胶微球疫苗，可以刺激cDC1介导的抗原交叉呈递级联反应，从而放大了内源性CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫。

2.将水凝胶微球疫苗与不可逆电穿孔（IRE）消融相结合，有效地抑制了胰腺癌的进展和转移，并显著提高了小鼠的生存期。

3.利用Cas9质粒库靶向PD-L1基因，降低了肿瘤细胞对免疫检查点的耐药性，增强了免疫治疗的效果。

图文参考

图1:cDC1激活的水凝胶微球疫苗被用作一般免疫放大器，用于在消融治疗后扩增cDC1/CD8+ t细胞抗肿瘤轴。

图2:水凝胶微球疫苗的制备及体外功能验证。

图3:不可逆电穿孔消融诱导胰腺癌的免疫重构。

图4:水凝胶微球疫苗扩增了CD103+CD11b−cDC1s的募集、激活和迁移。

图5:水凝胶微球疫苗联合IRE消融治疗胰腺癌的疗效。

图6:活化的CD8+ T细胞在联合治疗诱导的体外效应中起关键作用。

图7:体内CD8+ T细胞的耗竭或MHC-I的阻断会损害IRE和水凝胶疫苗联合治疗诱导的体外效应。

总结

- 介绍了一种新型的水凝胶微球疫苗，可以在肿瘤消融后局部注射，释放促进树突状细胞（cDC1）招募和激活的细胞因子，以及抑制肿瘤免疫检查点的Cas9质粒。

- 证明了水凝胶微球疫苗能够有效地增强cDC1介导的抗原交叉呈递，从而激活和扩增肿瘤特异性CD8+ T细胞，形成强大的抗肿瘤免疫。

- 展示了水凝胶微球疫苗与不可逆电穿孔消融相结合，在小鼠胰腺癌模型中显著延缓了肿瘤复发和转移，提高了小鼠的生存期，表明了这种策略在胰腺癌治疗中的潜力。